ЭРГОСТЕРИН — Большая Медицинская Энциклопедия

Витамин D3 — Холекальциферол

Холекальциферол (витамин D3) нормализует фосфорно-кальциевый обмен, укрепляет костную ткань, иммунную и нервную системы. Соединение используется в профилактических и терапевтических целях при рахите, циррозе, желудочно-кишечных заболеваниях, остеопорозе, остеомаляции и раке. Витамин D3 необходим детям, женщинам и мужчинам. Пища и лекарства помогают пополнить количество холекальциферола в организме.

Разница между витамином D и D3, общее описание витамина

Термин «витамин D» описывает группу из 6 биологически активных жирорастворимых веществ (D1-D6), которые способны поддерживать кальций-фосфорный баланс в организме. Категория основных соединений представлена 2 разновидностями:

  • эргокальциферол — витамин D2;
  • холекальциферол — витамин D3.

Витамин D2 отсутствует у людей и животных. В составе дрожжей, хлеба, грибов, некоторых растений ученые обнаружили эргостерол – провитамин D2. Вещество, попав в организм, превращается в эргокальциферол.

Витамин D3 получается двумя способами. Соединение вырабатывается в клетках кожи под воздействием ультрафиолетового излучения. Попадает в организм с продуктами животного происхождения. В растительной пище холекальциферол отсутствует.

Чтобы понять механизм действия D2 и D3, надо разобраться, что означает термин холекальциферол. Это основной активный ингредиент эргокальциферола и холекальциферола. Витаминные препараты, содержащие одно и то же основное соединение, оказывают аналогичное воздействие на организм.

Поскольку формулы веществ не полностью идентичны, их рабочий механизм отличается. Давайте посмотрим, в чем разница между витаминами D2 и D3:

скорость метаболизма D3 выше, чем D2;

  • D2 – токсичное вещество, принимается короткими курсами в малых дозах;
  • D3 – можно принимать долго;

Эргокальциферол сохраняет необходимое количество витамина D в крови в течение короткого времени.

Что содержит витамин D3

Холекальциферол проникает в клетки тремя путями:

  • самопроизвольно образуется в коже под воздействием солнечного света;
  • поставляется с продуктами животного происхождения;
  • поставляется с лекарственными средствами, содержащими холекальциферол.

Ежедневное пребывание на солнце в течение 15-20 минут обеспечивает ежедневную норму D3.

Какие продукты содержат витамин D3

Продукты, обогащенные холекальциферолом, не полностью покрывают потребность в жирорастворимых веществах. Пища содержит небольшое количество холекальциферола.

Мясные и рыбные блюда — продукты, которые содержат больше всего витамина D3. Наибольшее количество холекальциферола было обнаружено в печени рыб.

Таблица показывает, сколько продуктов витамина D3 содержится в каких продуктах.

Наименование

Количество 100 г/мкг

Морепродукты

Животные продукты

Холекальциферол не разрушается при термической обработке продуктов. Витамин не изменяется в масле при консервировании. Куриные яйца составляют 20% суточной потребности в D3. Перепелиные яйца, гусей и уток содержат лишь минимальное количество биологически активного вещества.

Говядина, почки ягненка и печень являются хорошими источниками холекальциферола. При ежедневном потреблении в достаточных количествах молочных продуктов поддерживается концентрация D3.

Холекальциферол — это жирорастворимое вещество, которое хорошо усваивается вместе с липидами. Для получения максимального количества холекальциферола в блюда добавляют овощи или сливочное масло, сметану, орехи и семена.

Суточная норма приема Витамина D3

Потребность в витамине D3 зависит от многих факторов: региона проживания, возраста, наличия физической нагрузки. Но ученые вывели усредненный показатель ежедневной потребности в холекальцифероле. Он приведен в таблице.

Возраст

Суточная норма

От 0 до 12 месяцев

От 1 года до 13 лет

От 14 до 18 лет

От 19 до 70 лет

В случае витамина D3 1 МЕ равняется 0,25 мкг.

Для чего нужен витамин D3?

Изучив 3 важных свойства холекальциферола, мы поймем, почему организму необходим витамин D3. Препарат выполняет следующие функции:

  • Контролирует усвояемость микроэлементов кальция, фосфора и магния, которые поддерживают здоровье костей.
  • Стимулирует обменные процессы. Ускоряет всасывание минералов в кишечнике.
  • Показывает свойства гормона — нормализует обмен углеводов.
  • Улучшает настроение, снимает беспокойство, психоневрологические расстройства, депрессию, устраняет бессонницу.

Если допустимая норма кальция в плазме крови падает на 1%, дегенеративные изменения происходят в тканях:

  • возбудимость нервных волокон подавлена;
  • мышечные рефлексы подавлены;
  • транспорт микроэлементов в клетке ослаблен;
  • активация фермента уменьшается;
  • наблюдается гормональный дисбаланс;
  • метаболизм идет не так.

При недостатке D3 уменьшается:

  • образование клеток и костных структур;
  • функционирование иммунной системы;
  • выполнять возбуждающие импульсы по нервным пучкам и мышцам;
  • производительность мышц;
  • метаболизм
  • метаболизм в клетках кожи;
  • функционирование сердечной мышцы.

Витамин D3 контролирует рост, деление и дифференцировку клеток. Холекальциферол является ключевым фактором, который предотвращает образование раковых опухолей. Вещество регулирует синтез холестерина. Холекальциферол предотвращает развитие атеросклероза. Предотвращает образование отложений холестерина на стенках сосудов.

Воздействие на системы организма

Костно-мышечная система. Холекальциферол укрепляет кости и мышечные ткани, связки. Участвует в кроветворении. У взрослых при недостатке холекальциферола кости ослабевают, развивается остеопороз и развивается рахит у детей.

Нервная система. Холекальциферол активирует восстановление нервной ткани. Состояние нейронов влияет на сократимость мышц. Здоровые нервные волокна передают нервные импульсы правильно и быстро, контролируя рефлекторные реакции.

Механизмы защиты. Холекальциферол стимулирует рост иммунных клеток, которые защищают организм от вторжения вирусов, бактерий, грибков и аллергенов. Сильный иммунитет останавливает развитие инфекций, раковых патологий, дерматозов, псориаза.

Эндокринная система. Преимущества витамина D3 в том, что он контролирует баланс углеводов. Вещество повышает восприимчивость к инсулину, нормализует концентрацию сахара в крови и предотвращает развитие диабета.

Витамин D3 для женщин

Витамин D3 полезен для женского организма в следующих случаях:

  • Избыточный уровень сахара в крови увеличивает выработку эстрогена. При высоких концентрациях гормона нарушается овуляция, развивается бесплодие, развивается ранняя менопауза.
  • Холекальциферол необходим для нормализации обменных процессов, сжигания жиров и снижения веса, улучшает работу сердца, сосудов и кроветворных органов.
  • Продукты и лекарства с D3 используются для патологий щитовидной железы. Вещество повышает концентрацию кальция и фосфора в тканях.
  • Витамин D3 предотвращает развитие остеопороза. Это главная причина – зачем он женщинам при менопаузе. Вещество укрепляет костные структуры, не позволяет кальцию вымываться из органов.
  • Беременные женщины используют витаминные комплексы с D3, чтобы ребенок имел здоровые кости и не развивались осложнения из-за дефицита кальция. Не произошло аномального развития плода, уменьшения опасности выкидыша.
  • Холекальциферол укрепляет иммунитет, борется с инфекциями. Вещество не допускает возникновения гинекологических патологий, приводящих к нарушениям в менструационных циклах, сексуальным нарушениям и бесплодию.

Витамин D3 для мужчин

Холекальциферол снижает активность эстрогена, женского гормона в мужском организме. Вещество вместе с кальцием освобождает тестостерон от взаимодействия с костными клетками. В результате мужской гормон проявляет основную функцию — он поддерживает функционирование половых органов в нормальном состоянии.

Витамин для детей

Роль витамина D3 для детей трудно переоценить. Вещество влияет на многие функции организма ребенка:

  • формирует и укрепляет скелет;
  • защищает зубы;
  • предотвращает и лечит рахит, гипокальциемию;
  • повышает усвояемость кальция;
  • не позволяет развиваться внутриутробным нарушениям.

Признаки недостатка витамина D3

Снижение уровня холекальциферола до критических уровней трудно обнаружить. Признаки дефицита витаминов размыты. Симптомы дефицита витамина D3 у взрослых следующие:

  • усталость;
  • боль и боли в костно-мышечных структурах;
  • слабость.
Читайте также:  Через сколько действует парацетамол и как часто его можно принимать

Подобные симптомы встречаются при многих патологиях. Дефицит витаминов выявляется путем изучения состава крови.

Признаки дефицита витамина D 3 у женщин включают в себя:

  • усталость;
  • бессонница;
  • ломкость костей, переломы;
  • стоматологическая патология;
  • судороги ног;
  • боль в суставах
  • повреждение кожи, волос, ногтей.

При дефиците холекальциферола развиваются осложнения:

  • остеопороз;
  • высокое кровяное давление;
  • болезнь сердца
  • опухолевые патологии;
  • сахарный диабет;
  • астма;
  • псориаз;
  • рассеянный склероз;
  • артрит.

Признаки избыточного гипервитаминоза

Холекальциферол накапливается в жировой ткани. Тело тратит часть вещества, когда это необходимо. Врач назначает препараты с витамином D3 женщинам, мужчинам и детям с симптомами гиповитаминоза.

Избыток витамина D3, а также его недостаток вредны. Избыток веществ вызывает отложение солей кальция в организме. Кальцификации оседают на стенках кровеносных сосудов, закупоривают артерии. Засоряются разрывы в области сердца, почек, легких.

Передозировка витамина D3 у ребенка и взрослого человека определяется следующими проявлениями:

расстройство пищеварения: тошнота, рвота, диарея, жажда, высокая температура;

  • плохое мочеиспускание;
  • воспалительные процессы в почках (кровь и белковые включения);
  • подорванный иммунитет;
  • постоянные простуды;
  • синеватый оттенок кожи;
  • учащение пульса;
  • гипертония
  • увеличенная печень;
  • высокая концентрация кальция, пониженное количество фосфора в крови.

Вред Витамина D3

На вопрос, может ли быть аллергия на витамины D3 и D2, врачи отвечают утвердительно. Эргокальциферол более токсичен, чем холекальциферол. Аллергическая реакция на D2 развивается чаще, чем на D3.

Неконтролируемое применение лекарств приводит к развитию побочных эффектов:

  • гиперкальциемия, гиперкальциурия;
  • потеря аппетита;
  • полиурия;
  • запор
  • головные боли;
  • миалгия, артралгия;
  • гипертония
  • дисфункция почек;
  • обострение туберкулеза.

Препараты, содержащие высокие дозы D3, вызывают острую и хроническую интоксикацию организма. При D-гипервитаминозе происходит патологическая деминерализация костной ткани, отложения солей кальция образуются в кишечнике, кровообращении, почках и других органах. Функционирование пораженных органов нарушено. У детей наблюдается задержка роста.

Когда возникают побочные эффекты, прием лекарств с D3 прекращают. Пациентам рекомендуется:

  • придерживаться диеты (ограничить потребление продуктов, содержащих кальций);
  • настроить режим потребления воды (выпивать до 2 литров в день);
  • принимать кортикостероиды;

Используют витаминно-минеральные комплексы: альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, ретинол, тиамин.

При тяжелых отравлениях физиологический раствор, Фуросемид и электролиты вводятся внутривенно. В крайних случаях проводится гемодиализ.

В нашей стране витамин D3 вырабатывается в организме в малых количествах из-за слабого солнечного воздействия. Пища не позволяет поддерживать концентрацию холекальциферола на должном уровне. Недостаток вещества компенсируется приемом витаминно-минеральных комплексов. Лекарства используются по назначению врача.

Витамин D

Витамин D — это жирорастворимый витамин, который существует в двух формах — витамин D3 и витамин D2. D3 синтезируется в коже под воздействием солнца и содержится в продуктах, которые естественным образом содержат витамин: печень трески и жирная рыба, такая как лосось, макрель и тунец. Витамин D2 (эргостерол) поступает только с пищей, встречается в грибах, дрожжах и некоторых видах масла. Оба витамина с химической точки зрения отличаются только по структуре их боковых цепей, но активность витамина D3 на 25% выше по сравнению с активностью витамина D2.

Во время воздействия солнечного света молекула 7-дегидрохолестерин (7-ДГХ), которая присутствует в коже, преобразуется в провитамин D3. 7-ДГХ присутствует во всех слоях кожи человека, 65 % сосредоточено в верхнем слое коже — эпидермисе. Часть синтезированного провитамина D3 переходит в витамин D3, на начальных стадиях реакция зависит от УФ-облучения. Другая часть провитамина D3 конвертируется в люмистерол и тахистерол, которые являются его неактивными метаболитами. Люмистерол и тахистерол образуются во время длительного воздействия солнечного ультрафиолетового излучения, тем самым предотвращая вызванную солнцем интоксикацию витамином D3. Количество пигмента в клетках кожи, сила света UVB, общее состояние здоровья кожи и другие факторы влияют на процесс синтеза витамина D3.

Витамин D требует двух дополнительных этапов активации. Первый этап происходит в клетках печени, где образуется 25-гидроксихолекальциферол или 25(OH)D3. Уровень этого метаболита витамина D позволяет судить о статусе витамина D в организме. Вторым этапом служит преобразование 25(OH)D3 в 1,25-дигидроксихолекальциферол или 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) в почках. Именно более сложная форма витамина D оказывает основное биологическое воздействие. Почечное гидроксилирование витамина D строго регулируется, усиливается под воздействием паратгормона, стимулируется пониженным уровнем кальция и фосфора крови, угнетает синтез активного метаболита гиперфосфатемия и сам метаболит 1,25(OH)2D3.

Влияние на костный аппарат

Основная роль витамина D в организме — поддержание сывороточного уровня кальция и фосфора в здоровом физиологическом диапазоне, что способствует росту скелета и минерализации костной ткани. 1,25(OH)2D3 взаимодействует со своим рецептором VDR в тонкой кишке, повышая эффективность абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, в почках — стимулирует реабсорбцию кальция из клубочкового фильтрата, в кости — дифференцировку предшественников остеокластов, тем самым увеличивая число клеток, которые разрушают костную ткань и стимулируют выход кальция и фосфора в кровоток.

Витамин D и регуляция активности генов

Взаимодействие 1,25(OH)2D3 со своим рецептором также приводит к изменению активности ряда генов. Связывание активного метаболита с рецептором приводит к повышению или понижению регуляции активности гена. Доказано, что от 200 до 2000 генов имеют элементы ответа на витамин D. Недавнее исследование показало, что повышение концентрации 25(OH)D3 в сыворотке связано с 1,5-кратным изменением экспрессии генов. Улучшение статуса витамина D способствуют изменению экспрессии генов, которые отвечают за более 80 путей метаболизма, связанных с раком, аутоиммунными расстройствами и сердечно-сосудистыми заболеваниями. 3% генома человека находится под влиянием витамина D.

Рецепторы витамина D присутствуют в большинстве тканей и клеток организма.

Внепочечный синтез витамина D

Ткани мозга, простаты, груди, гладкая мускулатура сосудов и макрофаги, имеют не только рецепторы, но и фермент 1-альфа гидролазу, благодаря которой возможен локальный синтез активной формы витамина 1,25(OH)2D3. Экстраренальный фермент 1-α-гидроксилаза в макрофагах отличается от почечной гидроксилазы, тем, что не зависит от уровня паратгормона. Активность фермента напрямую определяют уровень циркулирующего 25(OH)D3, а также цитокины: IFN-γ, IL-1 или TNF-α.

Производство активного витамина зависит от уровня циркулирующего 25(OH)D3, что указывает на биологическую важность его достаточных концентраций в крови.

Витамин D и внекостные эффекты

Витамин D участвует в функционировании иммунной системы, влияет на все механизмы неспецифической защиты. Путем модуляции уровней цитокинов и регуляции деления лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов кальцитриол регулирует систему специфической защиты.

Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы и предотвращает такие аутоиммунные заболевания как: сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и другие воспалительные заболевания.

Витамин D обладает онкопротективным действием. Отмечено, что частота рака молочной железы и рака толстого кишечника повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.

Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового обмена, через влияние на центральные рецепторы метаболизма: субстрат рецептора инсулина, инсулиноподобный фактор роста, рецептор пероксисом.

По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений — метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа.

Прямое противовоспалительное действие витамина D на сосудистую систему и некоторые другие механизмы опосредуют его кардиопротективные свойства.

В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D3 снижает накопление амилоида в мозге и улучшает когнитивную функцию.

Беременность и витамин D

Витамин D приносит пользу здоровью матери и будущего ребенка. Кальциферол помогает имплантации эмбриона и поддерживает нормальное протекание беременности. Витамин D поддерживает рост плода за счет доставки кальция, контролирует секрецию плацентарных гормонов и ограничивает выработку противовоспалительных веществ.

Читайте также:  Нимесил гранулы — инструкция по применению справочник лекарственных препаратов

Низкий статус витамина D у матери может повлиять на развитие нервной системы, формирование иммунной системы и обусловливать предрасположенность к хроническим заболеваниям в более позднем возрасте, в том числе сразу после рождения. Неадекватное потребление витамина D во время беременности может привести к снижению массы тела при рождении и способствовать возникновению языковых трудностей у детей в будущем.

Дефицит витамина D у матери на ранних сроках беременности может быть независимым фактором преэклампсии и кесарева сечения.

Определение дефицита витамина D

Уровень 25(OH)D3 в крови — лучший метод определения статуса витамина D, поскольку активный метаболит быстро выводится почками.

Суточная потребность в витамине D обычно удовлетворяется большинством населения пищевым рационом. «Достаточный» уровень составляет 20 нг/мл. Для пересчета в нмоль/л, полученное значение необходимо умножить на 2,496. Значение 20 нг/мл считается достаточным для поддержания здоровья костной системы, но не для остальных систем. Поэтому Эндокринологическое общество рекомендовало следующим образом интерпретировать уровни витамина D:

  • дефицит витамина D как уровень 25(OH)D3 в 20 нг/мл и менее;
  • недостаточность витамина D от 21 до 29 нг/мл;
  • достаточность витамина D как 30 нг/мл или более;
  • целевые уровни 25(OH)D3 от 40 до 60 нг/мл;
  • концентрация 25(OH)D3 свыше 100 нг/мл считается токсичной и связана с появлением эффектов гипервитаминоза витамина D.

Группы риска по дефициту витамина D:

  • дети на грудном вскармливании;
  • пожилые люди;
  • люди с ограниченным пребыванием на солнце;
  • люди с воспалительными заболеваниями кишечника и синдромом мальабсорбции;
  • люди с темной кожей;
  • люди, страдающие ожирением.

Дефицит витамина D и опорно-двигательный аппарат

Дефицит витамина D может привести к размягчению или пороку развития костей. У детей это состояние называется рахитом. У взрослых — остеомаляция. Согласно последним данным крупных исследований уровень 25(OH)D3 в сыворотке более 20 нг/мл позволяет минимизировать риск остеомаляции, обеспечивая работу опорно-двигательного аппарата на должном уровне.

Дефицит витамина D проявляется вторичным гиперпаратиреозом, потерей костной массы, и повышением рисков низкотравматических переломов. Слабость проксимальных мышц является важной клинической особенностью дефицита витамина.

Исторически и в настоящее время наиболее распространенной этиологией рахита является дефицит витамина D. Было установлено, что низкие уровни 25(OH)D3 у матери коррелируют с увеличением дистального расширения бедренной кости плода, что определяется данными ультразвуковых исследований.

У детей начинают проявляться клинические признаки рахита, начиная с неврологической симптоматики: раздражительность, нарушение сна, повышенная плаксивость. Распространенным ранним симптомом у новорожденных является чрезмерное потоотделение. При дефиците витамина D происходит задержка закрытия родничка и позднее прорезывание молочных зубов.

Уровень 25(OH)D3 менее 20 нг/мл часто встречается у детей с неопределенными болями в конечностях или спине. Позже появляется костная симптоматика: «рахитические четки», выпячивание груди вперед, Х-обpазные, или О-обpазные ноги, кубическая форма черепа.

Нескелетные эффекты витамина D

Снижение риска психических расстройств, определенных видов рака, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых катастроф, сахарного диабета 2 типа и аутоиммунных патологий, связаны с уровнем 25(OH)D3 в сыворотке ниже 32 нг/мл.

Витамин D и рак

Адекватные уровни 25(OH)D3 имеют решающее значение для профилактики солидных опухолей. Было выдвинуто предположение, что локальное превращение 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3 в здоровых клетках толстой кишки, молочной железы и предстательной железы может предотвратить малигнизацию тканей посредством стимулирования процесса гибели злокачественных клеток, а также предотвращения образования новых сосудов в ткани опухоли, препятствую увеличению ее размеров.

Витамин D регулирует гамму физиологических реакций, включая модуляцию иммунного ответа, устойчивость к окислительному стрессу, влияет на активность других гормонов. Неудивительно, что низкий статус витамина D связан с повышенным риском развития нескольких видов рака и смертности от него.

Витамин D и инфекционные заболевания

Существует обратная корреляция между значением витамина D сыворотки и инфекционными заболеваниями. Чем ниже значения 25(OH)D3, тем выше вероятность острых респираторных и кишечных заболеваний. Дефицит витамина D связан с ростом уровня заболеваемости гриппом и инфекциями верхних дыхательных путей.

Дополнение схемы лечения при бронхиальной астме витамином D снижает риск развития приступов и показано при тяжелом течении заболевания.

У людей с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника также снижен уровень витамина D.

Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания

Многочисленные исследования показали, что существует обратная зависимость между концентрациями 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 и кальцификацией коронарной артерии. Сывороточные значения 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 ниже у пациентов с инфарктом миокарда.

Короткий курс лечения витамином D в дозировке 4000 МЕ в течение 5 дней препятствует повышению уровня циркулирующих воспалительных цитокинов после острого коронарного синдрома.

Уровень менее 30 нг/мл ассоциирован с развитием метаболического синдрома и гипертонией, гиперлипидемией и заболеваниями периферических сосудов. Этот эффект частично опосредован воздействием на ось ренин-ангиотензин-альдостерон.

Витамин D и метаболические расстройства

Результаты 11 крупных исследований доказали высокую частоту развития сахарного диабета 2 типа на фоне пониженных значений витамина D.

Витамин D и аутоиммунные заболевания

Эпидемиологические, генетические и фундаментальные научные исследования указывают на потенциальную роль витамина D в патогенезе некоторых системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и болезнь Крона.

Сахарный диабет 1 типа является результатом клеточно-опосредованного аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы. Исследования различных групп населения по всему миру показали высокий уровень дефицита витамина D у детей с диабетом 1 типа. Заболеваемость диабетом 1 типа выше в странах, наиболее удаленных от экватора, по сравнению со странами, расположенными ближе всего к экватору.

Витамин D влияет на уровень специфических лимфоцитов Th17, ответственных за патогенез ревматоидного артрита. Выявлена обратная связь между потреблением витамина D и развитием ревматоидного артрита в будущем. При увеличении потребления витамина D происходит снижение частоты заболеваемости на одну треть. Применение высоких доз витамина D3 привело к улучшению симптомов ревматоидного артрита у 89% пациентов, причем у 45% наблюдалась стойкая ремиссия.

Продолжают накапливаться доказательства, подтверждающие защитную роль витамина D в отношении риска и прогрессирования рассеянного склероза.

Витамин D и болезнь Альцгеймера

Исследования показывают, что люди с очень низким уровнем витамина D в крови более склонны к развитию болезни Альцгеймера и других форм деменции. На данный момент связь между дефицитом витамина D и риском слабоумия носит только наблюдательный характер. Дефицит витамина D часто встречается у пожилых людей, отчасти потому, что способность кожи синтезировать витамин D от солнца уменьшается с возрастом.

Недостаток витамина D является фактором, отягощающим течение многих заболеваний. Исследование уровня витамина D должно входить в перечень рекомендуемых ежегодных обследований, корректировка статуса — одной из стратегических задач современной медицины.

Структура бактериальной стерол-редуктазы поможет разобраться с нарушениями биосинтеза стеролов у человека

03 февраля 2015

Структура бактериальной стерол-редуктазы поможет разобраться с нарушениями биосинтеза стеролов у человека

  • 746
  • 0,6
  • 1
Автор
  • Анна Гоглева
  • Редактор
    • Атеросклероз
    • Биомембраны
    • Микробиология
    • Структурная биология

    Стеролы — неотъемлемые компоненты большинства клеточных мембран. Нарушения биосинтеза стеролов у человека приводят к развитию широкого спектра заболеваний. Знание трехмерной структуры ключевых ферментов этого пути необходимо для разработки эффективных методов лечения. Большинство ферментов, участвующих в биосинтезе стеролов, заякорены в мембране, и их структуру выяснить непросто. Однако недавно удалось получить трехмерную структуру стерол-редуктазы MaSR1 метанотрофной бактерии Methylomicrobium alcaliphilum 20Z. Оказалось, этот бактериальный белок принципиально очень похож на стерол-редуктазы человека, а данные о его пространственной структуре смогут пролить свет на патогенез заболеваний, связанных с нарушением биосинтеза стеролов у человека.

    Стеролы (еще известные как «стероидные спирты») — это класс амфипатических органических соединений. Один из концов их молекулы обладает гидрофобными свойствами, а другой — гидрофильными. Благодаря такой двойственности стеролы выступают неотъемлемым компонентом клеточных мембран [1]. У каждого царства эукариот, как гимн или государственная валюта, есть свой особенный, преобладающий, стерол. У грибов — это эргостерол, у растений — фитостерол, а у животных — холестерин.

    Читайте также:  Суп есть необязательно 11 вопросов о детском питании — The Village

    Холестерин повышает плотность упаковки фосфолипидных головок липидного бислоя, стабилизируя мембраны в широком интервале температур, тем самым влияет на их проницаемость [2]. Также холестерин является метаболическим предшественником стероидных гормонов и необходим для синтеза витамина D. Нарушение регуляции обмена холестерина может привести к развитию атеросклероза и сопутствующих заболеваний. Но сейчас история не об этом.

    Труженики холестеринового производства

    Рисунок 1. Реакция восстановления стерола, катализируемая стерол-редуктазами C14SR (у человека) и MaSR1 (у Methylomicrobium alcaliphilum) [3].

    У человека холестерин вырабатывается эндогенно из ацетил-КoА и ряда простых водорастворимых предшественников. Многие из ферментов этого пути заякорены в мембране за счет трансмембранных доменов. Хотя общая последовательность реакций биосинтеза холестерина известна довольно давно, данных о пространственной структуре многих ключевых ферментов пока нет.

    В частности, долгое время не удавалось выяснить структуру стерол-редуктаз — ферментов, восстанавливающих двойные углеродные связи стеролов за счет протонов кофактора (NADH или NADPH) (рис. 1). У человека известно несколько стерол-редуктаз: Δ14-стерол-редуктаза (C14SR), 7-дегидрохолестерол-редуктаза (DHCR7) и 24-дегидрохолестерол-редуктаза (DHCR24). Кроме того, оказалось, что многофункциональный рецептор ламина B (LBR), расположенный во внутренней ядерной мембране, также содержит домен, обладающий стерол-редуктазной каталитической активностью.

    Мутации в генах стерол-редуктаз приводят к аномалии лейкоцитов Пельгера-Xьюета (изменению формы их ядер), скелетной дисплазии Гринберга (несовместимому с жизнью нарушению развития скелета у эмбрионов) и синдрому Смита-Лемли-Опица (инвалидизирующим метаболическим нарушениям). Структура мембранных стерол-редуктаз до сих пор не была установлена, что затрудняло понимание молекулярного механизма их действия и причины патологий. И вот наконец, группа ученых из Нью-Йорка и Перуджи опубликовала работу с долгожданным описанием этих ферментов [3].

    Отдельно нужно подчеркнуть, что выяснение структуры мембранных белков — это, как правило, сложная задача [4]. Большая площадь гидрофобной поверхности, гибкая структура и низкий уровень экспрессии — все это затрудняет получение нужного количества белка для выращивания кристаллов. Несмотря на огромную биологическую значимость, известно гораздо меньше структур трансмембранных белков по сравнению с технически более удобными водорастворимыми и глобулярными белками.

    Один из наиболее эффективных подходов для выяснения структуры мембранных белков — гомологичное моделирование [5]. Основная идея здесь — найти похожий, но легко кристаллизующийся, белок и построить его структуру. На эту модель можно «натянуть» ваш любимый, но некристаллизующийся белок. Этот трюк позволит оценить расположение активного центра и получить хотя бы грубый набросок структуры.

    Так и поступили Li и коллеги [3]. Хорошо кристаллизующимся гомологом стерол-редуктаз человека оказался, как ни странно, интегральный мембранный белок MaSR1 аэробной метанотрофной бактерии Methylomicrobium alcaliphilum 20Z. Эта бактерия живет в очень соленых озерах и использует метан в качестве источника углерода и энергии, а ее мембрана содержит большое количество стеролов и гопаноидов (пентациклических тритерпенов) [6]. Хотя филогенетически это довольно далекий организм, сходство последовательности MaSR1 со стерол-редуктазами человека C14SR, DHCR7 и доменом LBR составляет Бактериальный фермент признали «настоящей» стерол-редуктазой после успешного замещения им Δ14-стерол-редуктазы дрожжей. Более того, белок MaSR1 — функциональный аналог и стерол-редуктаз человека, поскольку способен с 75%-й эффективностью катализировать те же самые реакции в пути биосинтеза холестерина [3].

    Структура и работа MaSR1

    MaSR1 кристаллизовали вместе с кофактором (NADPH) и получили структуру с разрешением в 2,74 ангстрема (рис. 2). Две молекулы MaSR1 образуют немного асимметричный димер размером 50×45×58 Å. Фермент содержит 10 трансмембранных спиралей (TM1–10). Руководствуясь правилом «положительные остатки внутри», домен белка развернули «лицом» к цитоплазме. MaSR1 содержит два коротких антипараллельных β-тяжа (β1–β4, по два на каждую субъединицу), между которыми располагаются петли, направленные в цитоплазму, и две коротких α-спирали (α1–α2). Часть аминокислотных остатков между четвертой и пятой трансмембранными спиралями (TM4 и TM5) не видна на карте электронной плотности, поэтому образованные ими участки считаются неструктурированными. Карман для связывания с NADPH находится в домене и образован TM6–10. Полость кармана направлена в сторону липидного бислоя и окружена еще двумя трансмембранными спиралями — 7 и 10 (рис. 2, рис. 3).

    Рисунок 2. Общая архитектура MaSR1, ориентированного в мембране [3].

    За исключением никотинамид-рибозной части, молекула NADPH отчетливо видна на структуре. Никотинамидное кольцо NADPH служит донором протонов водорода при реакции взаимодействия с субстратом. Однако рассматриваемая структура получена без субстрата (стерола). Возможно, поэтому NADPH и не сориентирован нужным образом, а точное положение никотинамидного кольца определить нельзя. Другая половина молекулы NADPH стабилизирована за счет водородной связи с одним из остатков (Tyr414) второй α-спирали (α2) и хорошо видна на карте электронной плотности. Остальная полость кармана для NADPH выстлана тремя трансмембранными спиралями (TM8–10). Если мутировать аминокислотные остатки, формирующие NADPH-связывающий карман, MaSR1 немедленно теряет каталитическую активность.

    Рисунок 3. Электростатическая поверхность MaSR1 [3].

    Основной принцип работы редуктаз — пространственное сближение кофактора с субстратом. Это приводит к восстановлению двойной углеродной связи в структуре субстрата за счет протонов никотинамидного кольца кофактора. NADPH-связывающий карман MaSR1 стабилизирован в пространстве за счет особенного аминокислотного мотива, между членами которого образуется треугольник водородных связей (рис. 4). Именно они удерживают β3-гидроксил стерола или стероида. Этот треугольник построен на остатках Tyr241 и Asp363, расстояние между которыми составляет 3,9 Å. Белок MaSR1 с двойной мутацией (Y241F/D363A) совершенно теряет стерол-редуктазную активность. Исходя из полученной структуры, предположили, что гидрофобные контакты между высококонсервативными Trp274 и Tyr387 обеспечивают взаимодействие между трансмембранными доменами 7 и 10 (TM7, TM10). Согласно результатам моделирования, структура кармана ориентирует NADPH таким образом, что восстанавливающий хвост молекулы прижимается к двойной связи стеролов (стероидов), которая затем восстанавливается. Аналогичный механизм характерен для семейства альдо-кето-редуктаз, участвующих в биосинтезе стероидов у человека.

    Модель одна — прозрений много

    Рисунок 4. Карман для связывания субстрата в структуре MaSR1 [3].

    На основании модели фермента MaSR1 построены гомологичные модели для стерол-редуктаз человека LBR и DHCR7. Модели использовали для картирования известных мутаций. Практически все мутации, приводящие к развитию скелетной дисплазии Гринберга, аномалии лейкоцитов Пельгера и синдрому Смита-Лемли-Опица, приходятся на каталитический домен и домены, обеспечивающие связывание с кофактором и субстратом. Сходство патогенеза указанных заболеваний обусловлено сходными нарушениями в процессе восстановления стеролов. Примечательно, что стерол-редуктазы узнают свой невосстановленный субстрат достаточно неспецифично. Так, MaSR1 может восстанавливать двойные связи и C27Δ, и эргоста-8,14-диенола (субстрат стерол-редуктазы дрожжей). Столь же неспецифична и LBR: может катализировать восстановление C27Δ, компенсировать функцию C14SR, а также катализировать восстановление различных стерольных субстратов дрожжей.

    И, наконец, структура MaSR1 проливает свет на функцию LBR. Поиск полных структурных гомологов MaSR1 среди известных структурных белков не увенчался успехом, однако обнаружилось сходство между трансмембранными доменами TM6–10 MaSR1 и изопренилцистеин-метилтрансферазой (ICMT). ICMT распознает, а затем карбоксиметилирует фарнезилированный цитозин субстрата. Возможно, C14SR-домен LBR занимается примерно тем же самым: распознает фарнезилированный цитозин преламина А или ламина B и тем самым регулирует их транспорт в ядро.

  • Ссылка на основную публикацию
    Эндопротезирование брюшного отдела аорты
    Лечение и профилактика аневризмы брюшной аорты Общие сведения. Аневризма брюшной аорты – что это за болезнь? Аорта является самым крупным...
    Эластичный бинт на голеностоп как наложить и бинтовать
    Бинт медицинский эластичный на голеностопный сустав ленточный Тонус Эласт арт. ELAST 0005 Таблица размеров для бинта эластичного на голеностопный сустав...
    Эластичный бинт разновидности, применение в медицине и спорте
    Эластичные бинты для приседаний Эластичные бинты уже давно применяются в целях профилактики спортивного травматизма. Это средство профилактики в комплексе со...
    Эндопротезирование коленного сустава в Москве – низкие цены на операции в клиниках МЕДСИ
    Эндопротезирование суставов Эндопротезирование суставов (артропластика) – операция, направленная на частичную или полную замену соединения эндопротезом из современного материала. Хороший протез...
    Adblock detector